los criterios específicos para el diagnóstico de TEA se derivan de tres dominios.

deterioro de la interacción social: a) impedimento del uso de la comunicación no verbal, como el contacto visual, la expresión facial y la postura corporal; B) incapacidad para desarrollar relaciones con compañeros de edad; c) incapacidad para compartir o comunicar afecto e intereses con otras personas; d) interés o noción limitada sobre las reacciones y emociones de los demás.,

alteraciones cualitativas en las habilidades de comunicación: a) retraso o falta de adquisición del Lenguaje; B) incapacidad para iniciar o mantener una conversación; c) Uso del lenguaje de manera estereotipada o repetitiva o uso del lenguaje idiosincrásico; d) desarrollo inexistente de juegos de imitación o de simulación apropiados para la edad.

presencia de patrones de comportamiento restrictivos o repetitivos; a) preocupación exacerbada por un número restringido de intereses inusuales; b) adhesión inflexible a ciertos hábitos o rutinas; C) estereotipos motores; d) preocupación o apego exagerado a partes de objetos.,

el diagnóstico de autismo se confirma cuando el individuo tiene un total de seis o más comportamientos de los tres dominios mencionados, incluyendo al menos dos del primer dominio. Una vez hecho el diagnóstico, la confirmación y gravedad de los síntomas presentes es importante. Para ello, se aplica generalmente un segundo cuestionario, como el CARS, que consta de 15 preguntas, cada una con siete posibles respuestas.,5

los estudios longitudinales en niños con alto riesgo de desarrollar TEA por tener un hermano mayor afectado,así como el análisis retrospectivo de videos de niños con 1 año de duración de esta enfermedad confirman que en algunos de estos pacientes los síntomas característicos pueden ser identificados a partir de los 6 y hasta los 12 meses de edad7, siendo los síntomas mencionados más evidentes a partir de los 18 meses de edad.,8 es importante mencionar que aun cuando la literatura menciona como síntomas iniciales las diversas alteraciones en el lenguaje y la comunicación, los estudios longitudinales mencionados anteriormente han demostrado que otros síntomas no tan característicos pueden ser identificados antes de los 6 meses como irritabilidad, hipo-o hiperactividad Media, hipo-o hiperactividad, así como déficit en el desarrollo de movimientos gruesos.,9 por lo tanto, es importante que los médicos de primer nivel de atención conozcan los signos dentro del espectro sintomático que puede tener un niño con TEA para poder realizar, en primera instancia, las pruebas de cribado pertinentes seguidas de confirmación diagnóstica lo antes posible.

3. Prevalencia

estudios epidemiológicos en la literatura internacional han identificado pacientes con TEA en los países incluidos, con grados similares de prevalencia.10 el trastorno autista se estima en 2/1000 individuos.,4 Actualmente, hay ~1/175 niños en todo el mundo nacidos con este trastorno, aunque la frecuencia varía en cada país. En los Estados Unidos, según los datos del informe Comunitario de la red de monitoreo del autismo y las Discapacidades del desarrollo de los Centros para el Control y la prevención de enfermedades, se indica que uno de 68 niños está diagnosticado con autismo. Los hombres tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar TEA que las mujeres., De manera similar, los datos de este informe indican que la mayoría de los diagnósticos se hacen después de 4 años de vida, y la prevalencia es mayor en niños caucásicos que en negros o hispanos.11 Para 2013, una estimación de la prevalencia del autismo en México fue de 1/300 niños. Uno puede predecir al menos 115 millones de niños con autismo en México, con un factor de riesgo de 6200 nuevos casos por año.12

4. La genética del Tea

El Autismo tiene en cuenta alteraciones genéticas que tienden a ser heterogéneas, entre sus principales causas., Estas alteraciones se presentan de acuerdo a los diferentes niveles de organización del material genético. El material genético durante la división celular se organiza en superestructuras llamadas cromosomas, que demuestran las llamadas alteraciones cromosómicas en las que pueden tener lugar macro o microdeleciones, duplicaciones, inserciones e Inversiones del material genético. Cabe señalar que incluso a nivel molecular pueden existir mutaciones puntuales de novo en la secuencia del ADN que alteran genes o promotores y afectan la expresión genética., Muchos de ellos están relacionados con el desarrollo del sistema nervioso. Los principales síndromes relacionados con el autismo se mencionan a continuación.

4.1. El síndrome de Prader-Willi (SPW)

el SPW es la consecuencia de una deleción del cromosoma 15, región q11-q13, ya sea por mutación del gen paterno o disomía unilateral de origen materno, es decir, cuando no se expresa el alelo paterno o hay una alteración en el patrón de metilación., Este síndrome se presenta en el 1-4% de los casos de autismo, y sus síntomas son hipotonía, discapacidad intelectual, obesidad, antojos de alimentos, trastorno obsesivo-compulsivo y baja socialidad. Estos son individuos que hablan en exceso y tienen altos niveles de oxitocina.13

4.2. Síndrome de Angelman

Este síndrome se observa en el 2-4% de las personas autistas, y la misma región que en el SPW se encuentra afectada, aunque la alteración proviene del lado materno. Podría haber una inversión, duplicación o mutación del gen UBE3A/E6AP., Este gen codifica para la ubiquitina E3 ligasa que participa en la vía de degradación de las proteínas en las neuronas. Los individuos portadores de esta alteración presentan hiperactividad, aleteo de las manos, convulsiones, discapacidad intelectual, epilepsia, estrabismo y muy baja capacidad del lenguaje. También pueden tener criptorquidia o microcefalia.14,15

4.3., Síndrome del X frágil

con una incidencia del 4-8% en pacientes con diagnóstico de autismo, este síndrome se caracteriza por discapacidad intelectual, macroorquidismo, lenguaje perseverante y repetitivo, mal contacto visual y dismorphias Faciales características. La alteración del gen FMR1 (retraso mental del cromosoma X frágil 1) localizado en el cromosoma X generalmente proviene de un estado desmetilado del lado materno, y las condiciones se encuentran principalmente en varones., Una serie de trinucleótidos repetidos (CGG) (5-45 veces) en el extremo 5′ del ARNm se encuentran en este gen, que regula la traducción del gen. Sin embargo, las duplicaciones de esta región podrían aumentar a > 200 repeticiones de trinucleótidos, causando el síndrome. Este aumento de trinucleótidos en el ARNm del gen impide su traducción y debido a que la proteína de ARN de unión que codifica regula negativamente los mensajeros génicos que modulan la plasticidad sináptica, el desarrollo intelectual se ve seriamente afectado.16

4.4., Síndrome de Timothy

se han detectado mutaciones espontáneas del gen CACNA1C, que interfieren con el funcionamiento de los canales de calcio. Este gen se encuentra en el cromosoma 12, región p13.3. Además del fenotipo autista, se presentan arritmias letales, cardiopatías congénitas, déficits inmunitarios, hipoglucemia y déficits cognitivos.17

4.5. Síndrome de Rett

El síndrome de Rett afecta principalmente a mujeres. En el caso de los heterocigotos masculinos, es letal. En este síndrome el gen MeCP2 se encuentra mutado en el brazo largo del cromosoma X., Este gen está relacionado con el desarrollo neuronal. Este síndrome se caracteriza por un fenotipo de autismo severo, regresión psicomotora, movimientos estereotipados, caminata atáxica y falta de interacción social. La proteína MeCP2 es responsable de» silenciar » la cromatina metilada en las citocinas de los pares de CpG.18

4.6., Otras alteraciones genéticas

en general, el autismo se asocia a diversos síndromes en los que hay cambios en el comportamiento, el desarrollo del lenguaje o la socialización, para lo cual el diagnóstico genético sirve para detectar si el individuo padece alguno de estos síndromes (Tabla 1).19-32 además de la sintomatología del síndrome en sí, un porcentaje de los casos se diagnostican con autismo si prevalecen los criterios diagnósticos.,33

Muchos de estos síndromes tienen también componentes tales como retraso mental, epilepsia y alteraciones cardíacas, entre otros. En este sentido, el autismo también tiene un alto porcentaje de retraso mental (75%) y un componente de epilepsia a un porcentaje menor (42%). La mayoría de las mutaciones relacionadas con el autismo corresponden a genes que participan en el desarrollo neuronal y la sinaptogénesis.,

en cuanto a la Asociación del autismo con la epilepsia, se han identificado mutaciones en genes implicados en el sistema excitatorio (glutamato) e inhibidor neuronal (GABA). El gen del receptor de glutamato tipo 6 (mGluR6) se encuentra en desequilibrio de enlace en algunos individuos con autismo, es decir, no se segregan de forma independiente y tienen baja recombinación porque los dos loci involucrados tienden a estar en el mismo cromosoma. Por otro lado, se ha detectado disminución de enzimas del sistema Gabaérgico y disponibilidad de GABA en autismo., Además, las alteraciones en la región 15Q11-13 incluyen genes de los receptores GABAA. La familia de neuroligines (nlgn1, nlgn2, NLGN3, NLGN4X y nlgn5, genes distribuidos en los cromosomas 3, 7, X E Y) también juegan un papel relevante en la sinaptogénesis y el desequilibrio entre la inhibición neuronal y la excitación. Los estudios de asociación de polimorfismos en NLGN3 y NGLN4 con autismo no han encontrado una relación clara. Sin embargo, se han encontrado isoformas de estos genes relacionadas con el autismo.,34 Los Genes descritos en algunos síndromes también son factores desencadenantes de la epilepsia en pacientes con autismo como CDK5, FMR1, ARX (aristaless-related homeobox, implicada en el desarrollo cerebral, proliferación de neuroblastos y migración de interneuronas GABAérgicas), y el gen MeCP2 que, a su vez, regula DLX5. Además, otros genes con mutaciones que codifican para subunidades del canal neuronal de sodio dependiente del voltaje SCN1A (alfa 1) y SCN2A (alfa 2) desencadenan crisis convulsivas en el autismo.35

El complejo de esclerosis tuberosa se produce por mutaciones en los genes TSC1 y TSC2., En ella se presentan síntomas como epilepsia, autismo y trastornos neurocognitivos. Las proteínas TSC1 y TSC2 modulan el crecimiento celular mediado por la vía de señalización de mTOR, que también modula la sinaptogénesis.36

el desarrollo del lenguaje es uno de los componentes críticos del autismo. Varios genes relacionados con el lenguaje se encuentran alterados. Las alteraciones descritas han sido localizadas en los loci AUTS e incluyen genes implicados en el desarrollo cerebral. El locus AUTS3, localizado en la región 13q13. 2-14.,1, contiene genes para la migración neuronal y el desarrollo (NBEA, MAB21L1, DCAMKL1 y SMAD9). El locus AUTS1B (7q31) tiene al menos dos genes que están asociados con el autismo. Entre los genes candidatos que afectan el desarrollo del sistema nervioso central, se estudia WNT2 (7q31-33) y se expresan en tálamo y FOXP2, que regulan los genes para el desarrollo del lenguaje y el habla. En este mismo locus se encuentran los genes MET, cuyo promotor alternativo reduce a la mitad su expresión en el autismo, lo que afecta la maduración y el crecimiento del neocórtex («nueva corteza» o «corteza más reciente»).,

en el 7q35, se encuentra otro gen crucial para el desarrollo del lenguaje, la CNTNAP2 de la proteína asociada con la contactina de la familia de las neuroxinas. Se observaron manifestaciones de síntomas de autismo en ratones que no expresan este gen. De manera similar, la disminución de la expresión de este gen debido a variaciones en su región promotora o pérdida de sitios de metilación se presenta en algunos individuos autistas. Sin embargo, las alteraciones en este gen están relacionadas con un gran número de trastornos del desarrollo neuronal.,37

el locus AUTS1A (7q36) contiene el gen EN2 cuya mutación implica la reducción de las células de Purkinje y la hipoplasia cerebelosa. El brazo largo del cromosoma 2 contiene el locus AUTS5, que está relacionado con el retraso para la construcción de frases y del cual aún no se ha identificado el gen responsable, pero se ha asociado con polimorfismos del gen RAPGEF4 en 2q31-32. La región 15Q11-13 con el locus AUTS4 contiene los genes UBE3A, ATP10A, GABRB3, GABRA5, GABRG3., También está sujeto a trastornos en su patrón de metilación (huella genómica) que implica un trastorno del lenguaje.38

la genética del autismo revela la participación de genes implicados en el desarrollo del sistema nervioso central y las implicaciones para el desarrollo del lenguaje, la socialización, el comportamiento e incluso los trastornos neuronales., Las nuevas herramientas moleculares como la identificación en la variación del número de copias, las mutaciones de novo, los microarrays de expresión genética, la secuenciación genómica y la secuenciación masiva permitirán el examen de la mayoría de los casos de autismo idiopático.39 la identificación de genes relacionados con el desarrollo del lenguaje, la socialización y el comportamiento permitirá establecer las interacciones entre ellos y establecer los mecanismos moleculares que participan en el autismo.40,41

5., Los aspectos neuroendocrinos del Tea son trastornos del neurodesarrollo caracterizados por alteraciones en la interacción social, la comunicación y el comportamiento repetitivo. Estos trastornos afectan al 1% de la población y su prevalencia es mayor en los varones. Debido a esto, la mayoría de los estudios se han realizado en varones. La Neurobiología del autismo ha sido estudiada a nivel genético, neurofisiológico, neuroquímico y neuropatológico. Las técnicas de neuroimagen han demostrado múltiples anomalías estructurales, pero estas no son muy consistentes., Se han encontrado alteraciones en los sistemas serotoninérgico, Gabaérgico, catecolaminérgico y colinérgico, entre otros, aunque sin especificidad ni valor diagnóstico.42 Bauman y Kemper, en 1985, mostraron los hallazgos neuropatológicos de un varón de 29 años.43 en 1998 completaron una serie de nueve casos, de los cuales cuatro padecían epilepsia y cinco discapacidad intelectual, sin malformaciones evidentes y mielinización normal. En comparación con sujetos no autistas, demostraron una reducción en el tamaño neuronal y un aumento en la densidad celular en el sistema límbico y cerebeloso., Además, observaron una disminución en la extensión de las ramas dendríticas en las neuronas piramidales CA1 y CA4 del hipocampo.44

estudios recientes han establecido que la circunferencia de la cabeza en neonatos autistas es normal al nacer, pero a los 2 años de edad muestran elongación de la cabeza, y a los 3 a 4 años aumenta ~5-10%.45,46 este aumento en la circunferencia de la cabeza se ha asociado con una disminución en las capas corticales y la maduración de la corteza. Otra teoría propone que hay una respuesta secundaria a los eventos de remodelación neuronal que induce el sobrecrecimiento.,46 También existe una disfunción en las áreas corticales, incluyendo el lóbulo frontal, el lóbulo temporal y la corteza cingulada, afectando y promoviendo problemas de atención y de función ejecutiva responsable de la planificación y organización, lo que resulta en la falta de autonomía y toma de decisiones, así como la dependencia de las personas autistas.47 otros autores relacionan la disfunción del hipocampo y la amígdala (las estructuras del lóbulo temporal medial), que afecta la memoria o el reconocimiento y la codificación verbal, dependiendo de la gravedad del autismo.,48

Los estudios realizados por Lai y sus colegas en el Center for Autism Research de la Universidad de Cambridge han sugerido que el autismo afecta diferentes partes del cerebro en mujeres y en hombres. Usando imágenes de resonancia magnética, encontraron que la anatomía del cerebro de una persona con autismo difiere dependiendo del género.49 Esto podría implicar mecanismos fisiológicos que conducen a un dimorfismo sexual como las hormonas sexuales prenatales y los mecanismos genéticos vinculados al género., Debido a que la frecuencia del autismo en las mujeres es menor que en los hombres, esta diferencia es un ejemplo importante de la diversidad dentro del «espectro».»50

se ha demostrado la importancia de algunos neurotransmisores, como la serotonina, en los trastornos del comportamiento. En niños hipercinéticos que tienen niveles plasmáticos bajos de serotonina, se ha demostrado que su mejoría clínica depende del aumento de serotonina. De la misma manera, Schain y Freedman51 vincularon una alta concentración de serotonina (26%) en sujetos autistas estudiados., Estos niveles de serotonina disminuyeron cuando se restringió el contenido de triptófano (precursor de aminoácidos) en la dieta. En base a esto, un fenómeno común observado en sujetos con TEA es la hiperserotoninemia.52 sin embargo, el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina y venlafaxina mostró efectos positivos en el estereotipo de comportamientos repetitivos, falta de habilidades sociales y problemas de comunicación.,53

por otro lado, el sistema dopaminérgico se ha relacionado con funciones de análisis, planificación y ejecución y también con actividades motoras, comportamientos sociales y de percepción. Barthelemy et al. se analizaron los niveles urinarios de catecolaminas en sujetos autistas y se encontraron bajos niveles de dopamina y altos niveles de noradrenalina, que inducen comportamientos pasivos como los observados en sujetos autistas.54 en el cerebro, los niños con autismo mostraron conexiones débiles en las áreas que liberan dopamina en respuesta a recompensas en comparación con los niños sin autismo., En el lóbulo izquierdo del cerebro, los niños autistas mostraron conexiones débiles en el núcleo accumbens y el área tegmental ventral. En el lado derecho había una conexión débil con la amígdala, que procesa señales emocionales.

en individuos con TEA con tratamiento de antagonistas dopaminérgicos como haloperidol y risperidona, que son medicamentos antipsicóticos, se ha observado una mejoría en el comportamiento de irritabilidad e hiperactividad.,55

por otro lado, en tejidos postmortem de sujetos autistas, se encontró una disminución de las conexiones GABAérgicas en las células de Purkinje en el cerebelo.43 estudios recientes mostraron una disminución en los receptores y proteínas (GABAA y GABAB) en las áreas cerebelosas y corticales, lo que sugiere una desregulación del sistema inhibitorio GABA en el autismo, que afecta la regulación de los circuitos y del comportamiento.56,57

6., Errores en el metabolismo en TEA

las principales alteraciones metabólicas de un fenotipo autista son la fenilcetonuria, alteraciones en el ciclo de la urea, alteraciones en el metabolismo de la purina y deficiencias de la enzima succinato semialdehído deshidrogenasa., Algunos autores han encontrado hiperuricemia en pacientes con discapacidad intelectual y con trastornos de la personalidad, así como otros defectos bioquímicos que podrían ser causados, no solo por la ingestión insuficiente de sus precursores, sino también por una absorción defectuosa como se puede observar en la enfermedad celíaca, que se caracteriza por intolerancia a las grasas y al gluten., La intolerancia al gluten causa daños en el epitelio intestinal dando lugar a heces voluminosas debido a las grasas y otras sustancias que no se absorben (esteatorrea) en el momento en que se observa un trastorno del crecimiento en autistas que sufren enfermedad celíaca. Cuando estos niños fueron sometidos a una dieta sin gluten, la sintomatología de la enfermedad autista disminuyó. La presencia de dos enfermedades en un mismo paciente no significa necesariamente que una sea consecuencia de la otra, sino que pueden tener la misma base genética y, por esa razón, ocurren al mismo tiempo.,

finalmente, las neurotoxinas que cruzan la barrera placentaria son peligrosas. Roberts et al. informó que si la madre está expuesta a pesticidas durante el embarazo, como en áreas agrícolas, hay un riesgo seis veces mayor de que el feto desarrolle autismo.58

7. Tratamiento

7.1. Tratamiento farmacológico

hasta ahora, no existe un tratamiento específico o curativo para el autismo. Los tratamientos existentes se pueden dividir en farmacológicos y psicológicos. Todos los tratamientos farmacológicos son sintomáticos., Muchos medicamentos han sido utilizados en el manejo de esta padecimiento,59-61 pero ninguno es aceptado unánimemente o es útil para todos los pacientes. El Haloperidol podría ser útil para disminuir la impulsividad y agresiva59,61, así como los estereotipos y la labilidad emocional, pero es importante estar alerta a sus posibles efectos colaterales tempranos y tardíos (discinesias, sedación excesiva, etc.).). Se aconseja que se utilice de forma intermitente o por períodos cortos., Otros informes han demostrado una eficacia similar para la risperidona, aunque con menos efectos secundarios, razón por la cual es el fármaco más utilizado en la actualidad.62

hay reportes que indican una alta actividad de opioides endógenos en el SNC de sujetos autistas,63,64, y esto ha motivado el uso del antagonista opiáceo naltrexona.65,66 sin embargo, los resultados han sido pobres y actualmente esto se utiliza raramente. Del mismo modo, se afirma que hay alteraciones en el metabolismo de la serotonina con una elevación significativa de la concentración de serotonina.,67 esto ha dado lugar al uso de ISRS como fluvoxamina y sertralina68,69 con buenos resultados en la disminución de los pensamientos repetitivos y el comportamiento ritualista, así como una disminución en el comportamiento agresivo y la mejora en el uso del lenguaje y el comportamiento social. Sin embargo, debe mencionarse que el efecto beneficioso solo puede ser transitorio.

no existe ningún medicamento que actúe sobre las manifestaciones básicas del autismo. A veces, algunos de los problemas asociados deben tratarse. La epilepsia se trata siguiendo los principios de la epilepsia sin ningún aspecto particular., Como la mayoría de las crisis son complejas, la carbamazepina es uno de los medicamentos indicados. Cuando hay trastorno de actividad con déficit de atención, ritalin podría ser utilizado (tres dosis diarias de 0,4-1 mg / kg). Para la ansiedad, buspirona (5 mg, tres veces al día) podría ser utilizado. Para la agresión, se ha utilizado naltrexona (0,5 mg / kg / día). En los últimos años se han realizado estudios con risperidona, un antipsicótico atípico que bloquea los receptores postsinápticos de serotonina. Esto podría ser desplazado más fácilmente por la dopamina endógena, lo que disminuye el riesgo de los efectos neurológicos colaterales., La dosis utilizada es de 0.01-0.03 mg/kg de peso en dos dosis diarias durante períodos de 8 semanas. Su efecto favorable sobre la autoagresividad y heteroagresividad, estereotipos, movimientos anormales, falta de atención e hiperactividad es bastante notable. Los efectos colaterales son somnolencia moderada y malestar, especialmente al inicio del tratamiento. Un problema que a veces causa la suspensión del medicamento es el aumento del apetito y el marcado aumento de peso. En las niñas puede haber amenorrea, otra indicación para suspender el medicamento. Cuando se utiliza en dosis > 3.,5 mg / día y durante períodos prolongados, puede haber discinesias y temblores.70

7.2. Tratamiento psicológico

El tratamiento psicológico juega un papel central en el tratamiento del autismo. El manejo más aceptado actualmente es el inicio de un tipo de tratamiento intensivo y multimodal lo antes posible: Logopedia, programas de socialización, estimulación sensorial múltiple (auditiva, visual y somatosensorial), terapia recreativa, etc., Desafortunadamente, ha habido mucha charlatanería en esta área, disfrazada en bases pseudocientíficas, que solo traen confusión y falsas esperanzas a los familiares de los pacientes (dolphin therapy, equine therapy, uso de otras mascotas, aromaterapia, musicoterapia, entre otras).59-61, 71 algunos tratamientos utilizados con sujetos autistas son programas educativos y conductuales, que se centran en el desarrollo de habilidades sociales, habla, lenguaje, cuidado personal y habilidades ocupacionales., Las profesiones de salud Mental brindan asesoramiento, capacitación y tratamiento basado en las necesidades de cada niño porque no se pueden hacer generalizaciones ya que cada caso tiene sus propias características y necesidades particulares., El tratamiento específico será determinado por el médico en base a los siguientes criterios:

• edad del niño, estado general de salud e historial médico

• Grado del trastorno

• síntomas del niño

• tolerancia a determinados medicamentos o terapias

• Expectativa de progresión del trastorno

• opinión o preferencia de los padres

Es importante tener en cuenta que el tratamiento de este trastorno síntomas, con el propósito de mejorar los aspectos que son deficientes en los niños., Sin embargo, esto no significa que el tratamiento eliminará el trastorno o cambiará el comportamiento del niño.71

conflicto de intereses

los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Recibido para publicación: 8-27-14;
Aceptado para su publicación: 1-15-15